Une course aux armements qui se joue dans un seul génome

Technologie scientifique

Les courses aux armements biologiques sont courantes dans la nature. Les guépards, par exemple, ont développé une forme corporelle élancée qui se prête à une course rapide, leur permettant de se régaler de gazelles tout aussi rapides, dont la plus rapide peut échapper à la prédation. Au niveau moléculaire, les cellules immunitaires produisent des protéines pour conquérir les agents pathogènes, qui peuvent à leur tour développer des mutations pour échapper à la détection.

Bien que moins connus, d'autres jeux de surenchère se déploient au sein du génome. Dans une nouvelle étude, des biologistes de l'Université de Pennsylvanie montrent, pour la première fois, la preuve d'une course aux armements génomiques bilatérale impliquant des segments d'ADN répétitifs appelés satellites. "S'opposant" aux satellites en évolution rapide dans la course aux armements, il y a des protéines à évolution rapide similaires qui se lient à ces satellites.

Bien que l'ADN satellite ne code pas les gènes, il peut contribuer à des fonctions biologiques essentielles, telles que la formation de machines moléculaires qui traitent et maintiennent les chromosomes. Lorsque les répétitions des satellites ne sont pas correctement régulées, des altérations de ces processus cruciaux peuvent en résulter. De telles perturbations sont des caractéristiques du cancer et de l'infertilité.

À l'aide de deux espèces de mouches des fruits étroitement apparentées, les chercheurs ont sondé cette course aux armements en introduisant délibérément une inadéquation entre les espèces, en opposant, par exemple, l'ADN satellite d'une espèce à la protéine de liaison satellite de l'autre espèce. De graves altérations de la fertilité en ont résulté, soulignant l'équilibre délicat de l'évolution, même au niveau d'un seul génome.

"Nous pensons généralement à notre génome comme une communauté cohésive d'éléments qui fabriquent ou régulent les protéines pour construire un individu fertile et viable", explique Mia Levine, professeure adjointe de biologie à la Penn's School of Arts & Sciences et auteure principale du travail. , publié dans Current Biology. "Cela évoque l'idée d'une collaboration entre nos éléments génomiques, et c'est largement vrai.

"Mais certains de ces éléments, pensons-nous, nous nuisent réellement", dit-elle. "Cette idée inquiétante suggère qu'il doit y avoir un mécanisme pour les contrôler."

Les découvertes des chercheurs, susceptibles d'être également pertinentes chez l'homme, suggèrent que lorsque l'ADN satellite échappe occasionnellement à la gestion des protéines de liaison aux satellites, des coûts importants pour la forme physique peuvent survenir, y compris des impacts sur les voies moléculaires nécessaires à la fertilité et peut-être même celles pertinentes dans le développement du cancer.

"Ces découvertes indiquent qu'il existe une évolution antagoniste entre ces éléments qui peuvent avoir un impact sur ces voies moléculaires apparemment conservées et essentielles", déclare Cara Brand, post-doctorante au laboratoire de Levine et première auteure des travaux. "Cela signifie que, au cours de l'évolution, une innovation constante est nécessaire pour maintenir le statu quo."

On sait depuis longtemps que le génome n'est pas composé uniquement de gènes. Entre les gènes qui donnent naissance aux protéines, on peut trouver de longues étendues de ce que Levine appelle « charabia ».

"Si les gènes sont des mots et que vous deviez lire l'histoire de notre génome, ces autres parties sont incohérentes", dit-elle. "Pendant longtemps, il a été ignoré en tant que ferraille génomique."

L'ADN satellite fait partie de ce soi-disant "déchet". Chez Drosophila melanogaster, l'espèce de mouche des fruits souvent utilisée comme organisme modèle scientifique, les répétitions satellites représentent environ la moitié du génome. Parce qu'ils évoluent si rapidement sans aucune conséquence fonctionnelle apparente, cependant, les scientifiques croyaient que les répétitions satellites étaient peu susceptibles de faire quoi que ce soit d'utile dans le corps.

Mais des travaux plus récents ont révisé cette théorie de "l'ADN indésirable", révélant que le "charabia", répétitions satellites incluses, joue divers rôles, dont beaucoup sont liés au maintien de l'intégrité et de la structure du génome dans le noyau.

"Donc, cela présente un paradoxe", dit Levine. "Si ces régions du génome qui sont très répétitives accomplissent réellement des tâches importantes ou, si elles ne sont pas gérées correctement, peuvent être nuisibles, cela suggère que nous devons les contrôler."

En 2001, un groupe de scientifiques a avancé une théorie suggérant qu'une coévolution avait lieu, les satellites évoluant rapidement et les protéines de liaison aux satellites évoluant pour suivre le rythme. Au cours des deux décennies qui ont suivi, les scientifiques ont offert leur soutien à la théorie. Grâce à la manipulation génétique, ces études ont introduit une protéine de liaison satellite d'une espèce dans le génome d'une espèce étroitement apparentée et ont observé ce qui se passe à la suite de l'incompatibilité.

"Souvent, ces échanges de gènes provoquent un dysfonctionnement", explique Brand, "perturbant en particulier un processus qui est généralement médié par des régions du génome enrichies en ADN répétitif".

Ces recherches ont soutenu la théorie de la coévolution. Mais jusqu'à ce que les chercheurs puissent manipuler expérimentalement à la fois la protéine de liaison satellite et l'ADN satellite, il serait impossible de prouver que la perturbation qu'ils ont observée est due à une interaction entre les deux éléments.

Dans le travail actuel, Levine et Brand ont trouvé un moyen de faire exactement cela. Une autre espèce de mouche des fruits, Drosophila simulans, n'a pas de répétition satellite qui couvre 11 millions de paires de bases de nucléotides trouvées chez son proche parent, D. melanogaster. Ce satellite était connu pour occuper le même emplacement cellulaire qu'une protéine appelée Maternal Haploid (MH). Les chercheurs ont également eu accès à une souche mutante de D. melanogaster dépourvue de la répétition de 11 millions de paires de bases.

"Il s'avère que la mouche peut très bien vivre et se reproduire sans cette répétition", déclare Levine. "Cela nous a donc donné une occasion unique de manipuler les deux côtés de la course aux armements."

Pour étudier d'abord le côté protéine de liaison aux satellites, les chercheurs ont utilisé le système d'édition de gènes CRISPR/Cas9 pour supprimer le gène MH d'origine de D. melanogaster et ajouter la version D. simulans du gène. Par rapport aux femelles témoins, les mouches femelles porteuses du gène MH de D. simulans avaient une fertilité significativement réduite, produisant beaucoup moins d'œufs.

Les mouches qui manquaient complètement de MH, cependant, étaient incapables de produire une progéniture; les embryons n'étaient pas viables.

"C'était intéressant car cela a montré que ces protéines de liaison aux satellites sont essentielles, même si elles évoluent rapidement", déclare Brand. "L'échange de gènes nous a montré que nous pouvions sauver la capacité de fabriquer des embryons. Mais une autre fonction, liée à la production d'ovaires et d'ovules, était altérée."

En examinant de près les ovaires, Brand et Levine ont découvert que la cause apparente de la réduction de la formation d'œufs et de l'atrophie des ovaires était des dommages à l'ADN. De tels dommages déclenchent souvent une protéine de point de contrôle pour arrêter les voies de développement. Lorsque les chercheurs ont répété les expériences sur une mouche avec une protéine de point de contrôle cassée, les niveaux de production d'œufs ont été restaurés à un niveau supérieur.

Levine et Brand étaient alors prêts à tester l'autre côté de la course aux armements coévolutionnaire, pour trouver des preuves que les problèmes qui se posaient avec la protéine MH échangée étaient dus à une incompatibilité avec le satellite de 11 millions de paires de bases, ou s'ils agissaient sur un élément génétique différent. Ici, ils se sont appuyés sur la souche de D. melanogaster qui manquait la répétition et ont découvert que l'échange de gènes n'avait plus aucun effet sur ces mouches. Les niveaux de dommages à l'ADN, la production d'œufs et la taille des ovaires étaient tous normaux.

L'examen du parent le plus proche de la protéine MH chez l'homme, une protéine appelée Spartan, a donné aux scientifiques un indice sur le mécanisme derrière ces résultats. Chez l'homme, Spartan est censé digérer les protéines qui peuvent rester bloquées sur l'ADN, posant un obstacle aux divers processus et emballages que l'ADN doit subir. "Après tout ce que nous avions découvert jusqu'à présent", dit Levine, "nous avons pensé que peut-être que cette mauvaise version de la protéine mâchait quelque chose qu'elle ne devrait pas."

L'une des protéines souvent ciblées par Spartan est la topoisomérase II, ou Top2, une enzyme qui peut aider à résoudre les enchevêtrements dans l'ADN étroitement enroulé et enchevêtré. Pour voir si les effets négatifs de l'inadéquation du gène MH étaient dus à une dégradation inappropriée de Top2, ils ont surexprimé Top2 et ont constaté que la fertilité était restaurée. La réduction de Top2, en revanche, a exacerbé la réduction de la fécondité.

"Ce processus de réparation dans lequel MH est impliqué se produit dans la levure, chez les mouches, chez l'homme, à travers l'arbre de la vie", explique Brand. "Pourtant, nous assistons à une évolution rapide ou adaptative de ces protéines impliquées. Cela suggère que cette voie apparemment conservée et essentielle nécessite une innovation évolutive." En d'autres termes, la coévolution doit se dérouler rapidement, juste pour maintenir cette voie essentielle.

Dans les travaux futurs, Brand et Levine chercheront à voir si des segments du génome au-delà des satellites sont impliqués et chercheront dans d'autres organismes, y compris les mammifères, pour approfondir les acteurs moléculaires de ces courses aux armements évolutives.

"Il n'y a aucune raison de croire que ces courses aux armements ne se déroulent que chez les mouches", déclare Levine. "Les mêmes types de protéines et de satellites chez les primates évoluent également rapidement et cela nous indique que ce que nous étudions est largement pertinent."

Les gènes focaux impliqués dans cette étude ont des rôles importants dans la santé humaine. Des mutations spartiates ont été associées au cancer et une régulation inefficace de l'ADN satellite pourrait faire la lumière sur l'infertilité et les fausses couches.

"Le nombre de fausses couches est remarquablement élevé, et l'ADN satellite est certainement une source non sondée d'aneuploïdie et d'instabilité du génome", déclare Levine.

Mia Levine est professeure adjointe au Département de biologie de l'École des arts et des sciences de l'Université de Pennsylvanie.

Cara Brand est chercheuse postdoctorale au département de biologie de Penn à l'École des arts et des sciences.

Ce travail a été soutenu par la Life Sciences Research Foundation et les National Institutes of Health (Grant GM124684).